Chemische Zusammensetzung aus Edelstahl 347. Die Stärke der venösen oder kapillaren Blut- und T-Zell-Reaktionen, die für SARS-CoV-2 spezifisch sind, bestimmt die Immunität gegen COVID-19.

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Chemische Zusammensetzung von Edelstahl 347

Chemische Zusammensetzung des Spulenrohrs aus Edelstahl 347

Die chemische Zusammensetzung und die mechanischen Eigenschaften des Spulenrohrs aus Edelstahl 347 sind wie folgt:
- Kohlenstoff – 0,030 % max
- Chrom – 17–19 %
- Nickel – 8–10,5 %
- Mangan – 1 % max

Mechanische Eigenschaften des Spulenrohrs aus Edelstahl 347

Nach Angaben des Herstellers von Edelstahl-347-Spiralrohren sind die mechanischen Eigenschaften von 347-Spiralrohren wie folgt:
- Zugfestigkeit (psi) – 75.000 min
- Streckgrenze (psi) – 30.000 min
- Dehnung (% in 2″) – 25 % min
- Brinellhärte (BHN) – 170 max

Anwendungen und Verwendungen von Spulenrohren aus Edelstahl 347

• Spulenrohr aus Edelstahl 347, das in Zuckermühlen verwendet wird.
• Spulenrohr aus Edelstahl 347, das in Düngemitteln verwendet wird.
• Spulenrohr aus Edelstahl 347, das in der Industrie verwendet wird.
• Spulenrohr aus Edelstahl 347, das in Kraftwerken verwendet wird.
• Spulenrohr aus Edelstahl 347, das in der Lebensmittel- und Milchindustrie verwendet wird.
• Spulenrohr aus Edelstahl 347, das in Öl- und Gasanlagen verwendet wird.
• Hersteller von Spulenrohren aus Edelstahl 347 für den Einsatz in der Schiffbauindustrie.

Es wird angenommen, dass SARS-CoV-2-spezifische T-Zellen vor einer Infektion und dem Fortschreiten von COVID-19 schützen, es gibt jedoch keine direkten Beweise dafür.Hier verglichen wir Vollblutmessungen von SARS-CoV-2-spezifischen Interferon-γ-positiven T-Zellen mit positiven COVID-19-Diagnosetestergebnissen (PCR und/oder Lateral Flow) innerhalb von 6 Monaten nach Lians Blutentnahme.Unter 148 Teilnehmern, die venöse Blutproben spendeten, war das Ausmaß der SARS-CoV-2-spezifischen T-Zell-Reaktion bei denjenigen, die geschützt blieben, signifikant höher als bei denjenigen, die infiziert waren (P < 0,0001).% Infektionsrisiko, während hohe Intensität dieses Risiko auf 5,4 % reduzierte.Diese Ergebnisse wurden auf weitere 299 Teilnehmer übertragen, die einen skalierbaren Kapillarbluttest testeten, der den Zugang zu T-Zell-Immunitätsdaten im Populationsmaßstab erleichtern könnte (14,9 % vs. 4,4 %).Somit kann die Messung der für SARS-CoV-2 spezifischen T-Zellen das Infektionsrisiko vorhersagen und sollte bei der Überwachung des individuellen und bevölkerungsbezogenen Immunstatus ausgewertet werden.
Das Messen und Verstehen der Immunantwort auf eine SARS-CoV-2-Infektion ist wichtig, um wirksame zukünftige Strategien zu entwickeln, um die Auswirkungen künftiger COVID-19-Ausbrüche auf die öffentliche Gesundheit und die Wirtschaft zu minimieren.Die Identifizierung von Immunkorrelaten wird wichtige Informationen über die Anfälligkeit einer Bevölkerung für Virusinfektionen liefern, möglicherweise eine Frühwarnung vor dem Höhepunkt der Krankenhauseinweisungen liefern und es den Menschen auch ermöglichen, ihr Infektionsrisiko und das Risiko, andere anzustecken, persönlich zu steuern.Die Immunüberwachung hat sich als entscheidend erwiesen, um die Wirksamkeit von COVID-19-Impfstoffen bei gesunden und Hochrisikopatienten1,2,3 zu bewerten, insbesondere bei SARS-CoV-24-Mutanten, und der Nachweis von immungeschwächten Patienten macht eine Stärkung der Immunität erforderlich. Lassen Sie sich impfen und verhindern zukünftige Ausbrüche.
Der Grad der Immunität einer Person gegen eine SARS-CoV-2-Infektion hängt von mehreren Faktoren ab: Viruslast zum Zeitpunkt der Exposition, Virusvarianten, Alter, früherer Impf-/Infektionsstatus, Komorbiditäten, Medikamente und vor allem Anti-SARS-CoV-Infektion .2 Eine adaptive Immunantwort tritt zum Zeitpunkt der Exposition gegenüber dem Virus auf5.Die Bewertung der Immunantwort auf eine SARS-CoV-2-Infektion und/oder Impfung konzentrierte sich auf serologische Tests, die das Vorhandensein von Antikörpern messen, die spezifisch für ein Strukturprotein (z. B. Spike-Glykoprotein) sind.Das Vorhandensein oder Fehlen von Antikörpern allein lässt jedoch nicht genau auf eine schützende Immunantwort schließen, da die Reaktionen mit der Zeit deutlich abgeschwächt werden6 und die Neutralisierung von SARS-CoV-2-Varianten bei genesenden oder doppelt geimpften Personen zu einer schwachen Aktivität führt, die zu einer starken Reaktion führen könnte Anzahl der Durchbruchinfektionen7.Tatsächlich ließ der Schutz gegen symptomatisches COVID-19, das durch die Omicron-Variante (B.1.1.529) verursacht wird, nach nur 4–6 Monaten mRNA-Impfung auf etwa 10 % nach, obwohl der Schutz gegen schwere Erkrankungen mindestens 7 Monate lang bei >68 % anhielt8.Die Messung adaptiver Gedächtnis-T-Zell-Reaktionen, die einen langfristigen Schutz vor Virusinfektionen bieten, ist der beste Indikator für die Anfälligkeit für eine SARS-CoV-2-Infektion und daher ein besserer Hinweis auf das Risiko, positiv auf COVID-199 getestet zu werden, da spezifische T Zellen können Infektionen verhindern.ohne Serokonversion10,11.Aufgrund methodischer Schwierigkeiten und logistischer Probleme bei der Entnahme und dem Transport venöser Blutproben, insbesondere bei der Durchführung großer Beobachtungsstudien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Impfstoffen und zur Überwachung der Immunität, hat die Messung von T-Zell-Antworten jedoch weniger Beachtung gefunden.Geimpfte Personen zeigen jedoch eine starke T-Zellaktivität gegen SARS-CoV-2-Varianten, was möglicherweise den Verlust der Antikörperreaktivität ausgleicht und den Schweregrad von COVID-19 begrenzt12,13.
Hier wollten wir verstehen, ob eine einzelne Messung der SARS-CoV-2-T-Zellantwort das absolute Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion innerhalb von 6 Monaten nach der Blutentnahme vorhersagen kann, unabhängig von früheren immunbeeinflussenden Faktoren.Um einen hohen Durchsatz des T-Zell-Tests zu ermöglichen und ihn auf größere Studien anwendbar zu machen, haben wir außerdem versucht, den Test zu miniaturisieren, sodass er mit einer kapillaren Blutprobe aus der Fingerbeere durchgeführt werden kann.
Wir haben zelluläre und humorale Immunantworten bei gesunden Spendern mithilfe eines kombinierten Nachweises von SARS-CoV-2-T-Zellen und IgG-Antikörpern auf der Grundlage von venösem Vollblut gemessen (zu den Teilnehmermerkmalen siehe März 2022 14). Bei geimpften Spendern wurde SARS-CoV-2- Spezifische T-Zell-Reaktionen wurden durch Messung der Plasma-Interferon-γ (IFN-γ)-Spiegel nach Vollblutstimulation mit SARS-CoV-2-Peptid (wie zuvor, Ref. 14,15,16,17,18) und damit verbundenen IgG-Reaktionen bestimmt mit Nukleokapsid (N) waren bei denjenigen erhöht, die über eine frühere Infektion berichteten, obwohl beide Reaktionen bei zuvor infizierten ungeimpften Spendern höher waren und im Körper maximal waren (Abb. 1a, b). IgG-Reaktionen gegen Spike-Glykoproteine ​​(RBD, S1, S2) waren bei zuvor infizierten geimpften Spendern am höchsten (Abbildung 1c–e).
a SARS-CoV-2-spezifische IFN-γ+-T-Zell-Reaktionen wurden durch einen venösen Vollbluttest gemessen und basierten auf den Impfungen der Teilnehmer und dem vorherigen SARS-CoV-2-Infektionsstatus (bestätigt durch PCR und/oder Lateral-Flow-Test)' Vac + /Inf +' n = 60 (grün), 'Vac + /Inf-' n = 82 (blau), 'Vac-/Inf +' n = 4 (gelb), 'Vac-/Inf-' n = 1 (nicht angewandt).SARS-CoV-2-spezifische IgG-Bindungsreaktionen zielen auf Nukleokapsid („N“) (b; ****P < 0,0001, **P = 0,0016), gespickte Rezeptorbindungsdomäne („RBD“) (c; ** P = 0,0022, *P < 0,015), Spike-Untereinheit 1 („S1“) (d; ***P = 0,0005, *(Vac + /Inf+ vs. Vac + /Inf-) P = 0,022, *(Vac- /Inf+ vs. Vac+/Inf-) P = 0,012) und Peak-Untereinheit 2 („S2“) (e) wurden durch venöse Vollbluttests gemessen und basierten auf der Impfung der Teilnehmer und vorherigem SARS-CoV-2 (bestätigt durch PCR und/ oder Lateral-Flow-Test) infektiöser Status.'Vac + /Inf +' n = 60 (grün), 'Vac + /Inf-' n = 71-82 (blau), 'Vac-/Inf +' n = 4 (gelb).Vergleiche wurden mit dem Kruskal-Wallis-Test durchgeführt und für Mehrfachvergleiche mit dem Dunn-Test angepasst.Die Daten werden als Diagramme (Mittellinie beim Median, Obergrenze beim 75. Perzentil, Untergrenze beim 25. Perzentil) mit Whiskers bei den Minimal- und Maximalwerten angezeigt.Jeder Punkt steht für einen Spender.Rohdaten werden in Form von Rohdatendateien bereitgestellt.
Nach der Blutentnahme wurden die Teilnehmer gebeten, selbst positive PCR- und/oder Lateral-Flow-Testergebnisse für COVID-19 zu melden;Wenn Teilnehmer zwischen dem 1. September 2021 und dem 29. Dezember 2021 positiv getestet wurden, wurde von Public Health Wales nach dem 29. Dezember 2021 angenommen, dass sie mit der Variante des Delta-Coronavirus (B.1.617.2) und Omicron (B.1.1.529) infiziert waren Diese Option der Besorgnis wird dominant.Unter 148 auswertbaren Spendern beobachteten wir eine Infektionsrate von 26,3 % (39/148) innerhalb von 6 Monaten nach der Blutspende, 38 von ihnen erhielten eine zweite oder dritte Dosis des COVID-19-Impfstoffs (der Infektionsdurchbruch erfolgte nach Pfizer/BioNTech ( BNT162b2) mRNA-Impfstoff oder AstraZeneca-Impfstoff (ChAdOx1 nCoV-19));ein ungeimpfter Spender war ebenfalls infiziert.Das Ausmaß der SARS-CoV-2-spezifischen IFN-γ-positiven T-Zell-Antworten war bei denjenigen, die einen positiven diagnostischen Test auf COVID-19 meldeten, signifikant geringer als bei nicht infizierten Spendern (P < 0,0001; Abb. 2a), was hauptsächlich darauf zurückzuführen ist optimale Induktion von T-Zell-Antworten durch Impfung bei einigen Teilnehmern (P = 0,050; ergänzende Abbildung 1).Es gab keine Korrelation zwischen dem Ausmaß der IFN-γ+-T-Zell-Reaktion und der Zeit bis zu einem positiven COVID-19-Testergebnis (ergänzende Abbildung 2).Im Gegensatz dazu waren weder RBD-, S1-, S2-bindende IgG-Reaktionen (Abbildungen 2b–d) noch RBD-, S1-neutralisierende Antikörperreaktionen spezifisch für Wildtyp- oder Delta-SARS-CoV-2 (B.1.617).) (Ergänzende Abbildung 3) können zwischen infektionsgefährdeten Personen unterscheiden.Niedrige N-chromosomale IgG-Reaktionen gegen SARS-CoV-2 korrelierten jedoch mit dem Risiko einer COVID-19-Infektion (P = 0,0084; Abbildung 2e);bei denjenigen, die positiv getestet wurden, war die Wahrscheinlichkeit um 85 % geringer (P = 0,00035; OR 0,15, 95).% KI: 0,047–0,39 (Ergänzende Abbildung 4).
Venöse Blutproben von gesunden Spendern (n = 148) bewerteten SARS-CoV-2-spezifische IFN-γ+-T-Zell-Reaktionen (a; ****P < 0,0001) und die Bindung des Spike-Rezeptors an das spezifische SARS-CoV -2 Reiz.Domäne („RBD“) (b), Spike-1-Untereinheit („S1“) (c), Spike-2-Untereinheit („S2“) (d) und Nukleokapsid („N“) (e; **P = 0,0084) .Teilnehmer, die positiv auf COVID-19 getestet wurden (PCR und/oder Lateral Flow), identifiziert;Alle Infektionen traten innerhalb von 6 Monaten nach der Blutentnahme auf.Vergleiche wurden mithilfe eines zweiseitigen Mann-Whitney-Tests durchgeführt.Die Daten werden als Diagramme (Mittellinie beim Median, Obergrenze beim 75. Perzentil, Untergrenze beim 25. Perzentil) mit Whiskers bei den Minimal- und Maximalwerten angezeigt.Jeder Punkt steht für einen Spender.ns ist nicht wichtig.Die Heatmap f zeigt Spearmans Rangkorrelationen zwischen Variablen für den angegebenen Datensatz.Vergleiche, die statistisch nicht signifikant waren, wurden aus der Matrix ausgeschlossen und mit leeren Zellen markiert.Rohdaten werden in Form von Rohdatendateien bereitgestellt.
Der voreingestellte diagnostische positive Grenzwert von 14 wurde als zu willkürlich angesehen, um das Risiko einer erneuten Infektion einzuschätzen. Daher wurden Interquartilbereiche festgelegt, um absolute Risikoparameter festzulegen.Das statistische Modell, das nur Variablen umfasste, die einen signifikanten Einfluss auf die Ergebnisse hatten, zeigte, dass das Ausmaß der SARS-CoV-2-spezifischen IFN-γ+-T-Zellantwort der wichtigste Immunbiomarker für die Bestimmung der Überlebenschancen einer Person war auf COVID getestet.-19 positiv (Abbildung 2f und ergänzende Abbildung 4).Patienten mit einer SARS-CoV-2-spezifischen IFN-γ+ T-Zell-Antwort im dritten (194–489 pg/ml IFN-γ) und vierten (>489 pg/ml IFN-γ) Quartil 65 % (P = 0,055; OR 0,35, 95 %-KI: 0,11–1,00) und 90 % (P = 0,0050; OR 0,098, 95 %-KI: 0,014–0,42) hatten mehr Teilnehmer.Die Chancen sind gering (ergänzende Abbildung 4).Insgesamt hatten Teilnehmer mit einer SARS-CoV-2-spezifischen T-Zell-Antwort aus venösem Blut ≤79 pg/ml IFN-γ ein 43,2-prozentiges Risiko einer Durchbruchinfektion nach 6 Monaten, verglichen mit einer Reaktion >489 pg/ml.ml IFN-γ hatten ein Infektionsrisiko von 5,4 % (Tabelle 2).
Der Umfang venöser Vollblutuntersuchungen ist aufgrund der Notwendigkeit der Probenentnahme durch den Phlebotomiker begrenzt.Um die Verfügbarkeit von T-Zell- und IgG-Tests auf SARS-CoV-2 zu erhöhen, wurde eine alternative Methode zur kapillaren Blutentnahme entwickelt, die es den Teilnehmern ermöglicht, zu Hause Blutproben aus der Fingerbeere zu entnehmen.Nach unserem Kenntnisstand liegen bisher keine Berichte über die Messung der antigenspezifischen T-Zellfunktion in Kapillarblutproben vor.Es wurde zuvor eine starke Korrelation zwischen Lymphozytenzahlen gezeigt, die anhand vergleichbarer kapillarer und venöser Blutproben ermittelt wurden.Darüber hinaus wurde berichtet, dass Vollbluttests zur Messung SARS-CoV-2-spezifischer T-Zell-Antworten nur 320 μl venöses Blut verwenden20, was Bedenken hinsichtlich der Häufigkeit von Vorläufer-T-Zellen in Kapillarblutproben ausräumt.
Wir verwendeten diesen standardisierten kollaborativen Hochdurchsatztest von SARS-CoV-2-T-Zellen und IgG-Antikörpern auf der Basis von Kapillarvollblut, um die zelluläre und humorale Immunantwort bei Teilnehmern mit verschiedenen Komorbiditäten und einem vorherigen Impf-/Infektionsstatus zu messen (Tabelle 1).zwischen dem 24. Januar und dem 14. März 2022 aus dem gesamten Vereinigten Königreich rekrutiert14. Der Großteil (90,9 %) der Fingerproben wurde korrekt entnommen und innerhalb von 24 Stunden nach der Entnahme an das Labor geschickt.In einigen Fällen gingen die Proben innerhalb von 48 Stunden nach der Blutentnahme ein, aber keine dieser Proben bestand die Qualitätskontrollprüfungen und hatte keinen Einfluss auf die gesamten T-Zell- oder Antikörpermessungen (ergänzende Abbildung 5).Obwohl es bei einigen Personen Unterschiede in der Stärke der SARS-CoV-2-spezifischen IFN-γ+-T-Zellantwort gab, die in den jeweiligen kapillaren und venösen Blutproben gemessen wurde, gab es insgesamt keine signifikanten Unterschiede (P = 0,88; ergänzende Abbildung 6). ).).
Die SARS-CoV-2-spezifischen IFN-γ+-T-Zell-Antworten waren bei geimpften Personen, die auch über eine frühere Infektion berichteten, signifikant erhöht (P = 0,0001), jedoch nicht signifikant höher als bei zuvor infizierten ungeimpften Spenderpersonen (P = 0,19, Abb. 3a).).IgG-Reaktionen gegen Spike-Glykoprotein (RBD, S1, S2) waren bei geimpften Spendern signifikant höher als bei ungeimpften Spendern, unabhängig vom vorherigen Infektionsstatus (Abbildung 3b-d).Interessanterweise war die mittlere N-gebundene IgG-Reaktion bei zuvor infizierten ungeimpften Teilnehmern am höchsten im Vergleich zu geimpften Teilnehmern, obwohl dies keine Signifikanz erreichte (Abbildung 3e).Von den ungeimpften und nicht infizierten Spendern, die sich selbst erklärten, waren 15 von 37 (40,5 %) Teilnehmern positiv auf N-chromosomales IgG und lagen über dem zuvor festgelegten Schwellenwert von 2,0 BAU/ml14;Diese 15 Teilnehmer Zwölf dieser Patienten wurden positiv auf eine IFN-γ+-T-Zell-Reaktion über dem zuvor festgelegten Schwellenwert von 22,7 pg/ml IFN-γ14 getestet.Daher ist es wahrscheinlich, dass diese Teilnehmer zuvor mit SARS-CoV-2 infiziert waren und aufgrund persönlicher Entscheidung, fehlender PCR- und/oder Lateral-Flow-Ausrüstung nicht auf COVID-19 getestet wurden oder asymptomatisch waren.Obwohl bei ungeimpften Spendern eine signifikante Korrelation zwischen T-Zell-Reaktionen auf IFN-γ+ und N-chromosomalen IgG-Spiegeln bestand (P = 0,0044; ergänzende Abbildung), nahm die N-chromosomale IgG-Reaktion schneller ab als die N-chromosomale IgG-Reaktion, wohingegen IFN-γ + Die T-Zell-Antworten blieben unabhängig vom Impfstatus bestehen, obwohl die Anzahl der Spender 50 Wochen nach der Impfung gering war (ergänzende Abbildung 8). Die Art der Impfung unterschied sich im Allgemeinen nur geringfügig bei den beobachteten IgG-Reaktionen, die spezifisch für SARS-CoV-2, T, waren Zellen und RBD-assoziiert, obwohl Teilnehmer, die zwei Dosen BNT162b2 gefolgt von einer erneuten mRNA1273-Impfung erhielten, signifikant höhere Werte an IFN-γ + T-Zellen zeigten, empfindlicher auf SARS-CoV-2 reagierten als diejenigen, die zwei Dosen ChAdOx1 und BNT162b2 erhielten (Ergänzung). Abb. 9) Darüber hinaus wiesen die gemeldeten Komorbiditäten insgesamt nur geringe Unterschiede in den beobachteten T-Zell-Reaktionen im Vergleich zu gesunden Spendern auf (ergänzende Abb. 10).
Die SARS-CoV-2-spezifischen IFN-γ+-T-Zell-Reaktionen wurden durch einen Vollblut-Kapillartest gemessen und basierten auf den Impfungen der Teilnehmer und dem vorherigen SARS-CoV-2-Infektionsstatus (bestätigt durch PCR und/oder Lateral-Flow-Test).'Vac + /Inf +' n = 42 (grün), 'Vac + /Inf-' n = 158 (blau), 'Vac-/Inf +' n = 33 (gelb), 'Vac- /Inf-' n = 37 (grau).****P < 0,0001, ***P = 0,0001, *(Vac+/Inf- vs. Vac-/Inf-) P = 0,045, *(Vac-/Inf+ vs. Vac- /Inf-) P = 0,014 .SARS-CoV-2-spezifische IgG-Bindungsreaktionen an die Spike-Rezeptor-Bindungsdomäne („RBD“) (b; ****P < 0,0001, ns: nicht signifikant), Spike-Untereinheit 1 („S1“) (c; * * **P < 0,0001, ns: nicht signifikant), Spike-Untereinheit 2 („S2“) (d; ****P < 0,0001, ***P = 0,0005, *P = 0,016) und Nukleokapsid („N“) (e; ****P < 0,0001, ns nicht signifikant) wurden mithilfe einer venösen Vollblutanalyse gemessen und basierten auf den Impfungen der Teilnehmer und früheren SARS-CoV-2-Infektionen (bestätigt durch PCR und/oder Lateral-Flow-Analyse). Infektionen wurden unterteilt nach Status.'Vac + /Inf +' n = 46 (grün), 'Vac + /Inf-' n = 182 (blau), 'Vac-/Inf +' n = 34 (gelb), 'Vac-/Inf-' n = 37 (grau).Vergleiche wurden mit dem Kruskal-Wallis-Test durchgeführt und für Mehrfachvergleiche mit dem Dunn-Test angepasst.Die Daten werden als Diagramme (Mittellinie beim Median, Obergrenze beim 75. Perzentil, Untergrenze beim 25. Perzentil) mit Whiskers bei den Minimal- und Maximalwerten angezeigt.Jeder Punkt steht für einen Spender.Rohdaten werden in Form von Rohdatendateien bereitgestellt.
Wie zuvor wurden die Teilnehmer gebeten, positive PCR- und/oder laterale Blutflussergebnisse für COVID-19 zu melden;Nach Angaben der britischen Gesundheitsbehörde wurde vermutet, dass die Teilnehmer zum Zeitpunkt des Tests der positiven Virusvariante mit dem Omicron-Coronavirus (B.1.1.529) infiziert waren, da es sich während des Studienzeitraums um die dominierende Variante im Vereinigten Königreich handelte.Unter 299 auswertbaren Spendern beobachteten wir eine Infektionsrate von 8,0 % (24/299) innerhalb von drei Monaten nach der Kapillarspende, sieben davon waren nicht geimpft.Der Anteil der Komorbiditäten unter allen Teilnehmern war bei denjenigen, die positiv auf COVID-19 getestet wurden, geringer (10,7 %), als bei denen, die negativ auf COVID-19 getestet wurden (24,4 %, Tabelle 1), was möglicherweise daran liegt, dass Teilnehmer mit bestimmten Krankheiten sind schonender und schützen vor möglichen Folgen wie Diabetes und Krebs.Wie in einer venösen Blutkohorte beobachtet, wurden SARS-CoV-2-spezifische Interferon-γ (IFN-γ)-positive T-Zellen in Kapillarblutproben von Personen gemessen, die einen positiven diagnostischen Test auf COVID-19 meldeten.Das Ausmaß der Reaktion war signifikant geringer als bei nicht infizierten Spendern (P = 0,034; Abbildung 4a), da die T-Zell-Antwort durch Impfung und/oder vorherige Infektion relativ schlecht induziert wurde (ergänzende Abbildung 11).Ebenso waren weder RBD-, S1-, S2-bindende IgG-Reaktionen (Abbildungen 4b–d) noch RBD-, S1-neutralisierende Antikörperreaktionen spezifisch für Wildtyp- oder Delta-SARS-CoV-2 (B. 1.617).(Ergänzende Abbildung 12).Es können Personen identifiziert werden, bei denen ein erhebliches Infektionsrisiko besteht.Im Gegensatz zur venösen Kohorte unterscheiden N-bedingte IgG-Antworten auch nicht das COVID-19-Risiko (Abbildung 4e), was darauf hindeutet, dass die Omicron-Variante (B.1.1.529) die Immunevasion bei zuvor infizierten Personen erhöht, wie kürzlich beschrieben 21. Im Gegensatz dazu war die Stärke der SARS-CoV-2-spezifischen IFN-γ-T-Zellantwort erneut die wichtigste Variable bei der Bestimmung der individuellen Wahrscheinlichkeit, positiv auf COVID-19 getestet zu werden (Abbildung 4f).Insgesamt hatten Teilnehmer mit einer SARS-CoV-2-spezifischen kapillaren T-Zell-Reaktion ≤ 23,7 pg/ml IFN-γ ein Infektionsrisiko von 14,9 % nach drei Monaten im Vergleich zu einer Reaktion > 141,6 pg/ml.ml IFN.-γ hatte ein Infektionsrisiko von 4,4 % (Tabelle 2).
IFN-γ+ T-Zell-Reaktionen spezifisch für SARS-CoV-2 (a; *P = 0,034) und SARS-CoV-2-spezifische IgG-zielgerichtete Rezeptorbindungsdomäne („RBD“) (b), Spike-Untereinheit 1 (' S1′) (c), Spike-Untereinheit 2 (‚S2′) (d) und Nukleokapsid-Bindungsreaktion (‚N‘) (e).Bei Teilnehmern, die bei COVID-19-Tests (PCR und/oder lateraler Blutflusstest) als positiv identifiziert wurden, traten alle Infektionen innerhalb von 3 Monaten nach der Blutentnahme auf.Vergleiche wurden mithilfe eines zweiseitigen Mann-Whitney-Tests durchgeführt.Die Daten werden als Diagramme (Mittellinie beim Median, Obergrenze beim 75. Perzentil, Untergrenze beim 25. Perzentil) mit Whiskers bei den Minimal- und Maximalwerten angezeigt.Jeder Punkt steht für einen Spender.ns ist nicht wichtig.Die Heatmap f zeigt Spearmans Rangkorrelationen zwischen Variablen für den angegebenen Datensatz.Vergleiche, die statistisch nicht signifikant waren, wurden aus der Matrix ausgeschlossen und mit leeren Zellen markiert.Rohdaten werden in Form von Rohdatendateien bereitgestellt.
Während wir in die nächste Phase der COVID-19-Pandemie eintreten, wird sich der Schwerpunkt von der Prävention auf das individuelle Risikomanagement und die Identifizierung gefährdeter Mitglieder der Gesellschaft verlagern.Die Ermittlung von Korrelaten der Immunität gegen COVID-19 ist von entscheidender Bedeutung, um diese Hochrisikogruppen effektiv zu identifizieren und zu behandeln.Mittlerweile gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass die T-Zell-Immunität vor einer SARS-CoV-2-Infektion schützt und die Schwere von COVID-1910 begrenzt.Die hier präsentierten Daten zeigen, dass die kombinierte Stärke der SARS-CoV-2-spezifischen IFN-γ+-T-Zell-Antworten gegen Spike-, Membran- und Nukleokapsid-Strukturproteine ​​einen größeren Schutz gegen COVID-19 bietet als die Antikörperbindung.19 Reaktionen fördert oder neutralisiert .und sollten bei der Beurteilung der individuellen und/oder Herdenimmunität berücksichtigt werden.RNA-Viren wie SARS-CoV-2 oder das Influenza-A-Virus (IAV) vermeiden eine serologische Neutralisierung, indem sie sich schnell exponierte B-Zell-Epitope auf Oberflächenantigenen entwickeln, die von Antikörpern erkannt werden.Die von T-Zellen bereitgestellte schützende Immunantwort spiegelt möglicherweise das Targeting von Epitopen aus konservierteren Regionen viraler Proteine ​​wider, die einer Immunantwort nicht schnell entkommen können.Der T-Zell-vermittelte Schutz gegen neuartige SARS-CoV-2-Varianten ähnelt dem heterosubtypischen Schutz, der durch T-Zell-Targeting konservierter intrinsischer Proteine ​​vermittelt wird, die bei IAV22,23-Subtypen beobachtet werden.
Trotz des enormen Potenzials zur Messung der zellulären Immunantwort auf COVID-19 wurde der Entwicklung präziser, standardisierter T-Zell-Assays mit hohem Durchsatz relativ wenig Aufmerksamkeit geschenkt.Die herkömmlichen Komplexitäten und Kosten, die mit der Messung von T-Zell-Reaktionen verbunden sind, schließen eine genaue Bestimmung der T-Zell-Immunität beim Screening auf Immunität großer Populationen aus.Während in letzter Zeit mehrere kommerzielle Vollblut-Peptidstimulationstests verfügbar sind, benötigt derzeit jeder einen Phlebotomiker, um Blut zu entnehmen, was die Verfügbarkeit und den Umfang einschränkt.Kapillare Blutsysteme werden häufig verwendet, um die Prävalenz von SARS-CoV-2-Antikörpern in einer Bevölkerung zu bestimmen.Wir haben Kapillarbluttests angepasst, um Vollblut-Peptidstimulationstests durchzuführen, um die T-Zell-Reaktivität gegenüber SARS-CoV-2-Strukturproteinen und SARS-CoV-2-spezifischen Antikörperreaktionen zu bewerten.Tatsächlich ist die kombinierte Messung von SARS-CoV-2-spezifischen Antikörpern und T-Zellen in derselben Kapillarblutprobe sehr attraktiv: (i) reduziert die Notwendigkeit mehrerer Bluttests pro Teilnehmer, (ii) verbessert die Erfahrung und das Verständnis der Teilnehmer;(iii) die Logistik verbessern und Doppelarbeit reduzieren, (iv) die Umweltbelastung reduzieren, da weniger Laborverbrauchsmaterialien und Probenlieferungen erforderlich sind.Obwohl die gesamte IFN-γ-Reaktivität zwischen passenden venösen und kapillaren Blutproben ähnlich war, wurde beobachtet, dass sie in der Kapillarblutkohorte der Teilnehmer (Abb. 4a) im Vergleich zur venösen Blutkohorte (Abb. 2a) geringer war.IFN-γ-Werte Für diesen Befund gibt es mehrere Erklärungen: Eine große Anzahl von Teilnehmern mit Komorbiditäten, die eine immunsuppressive Therapie erfordern, wurden in die Kapillarblutentnahmekohorte rekrutiert (Tabelle 1) und die Lebensfähigkeit und/oder Funktion von T-Zellen, die aus Gefäßen gewonnen wurden Die Anzahl der Proben kann gering sein, insbesondere unter Berücksichtigung der Bedingungen der Langzeitlagerung der Proben vor der Peptidstimulation.
Der derzeit allgemein verfügbare COVID-19-Impfstoff bietet den meisten Empfängern innerhalb von 6 Monaten nach der Impfung den besten Schutz vor schweren Erkrankungen8.Erfreulicherweise blieben die durch die Impfung gegen Wildtyp-SARS-CoV-2 hervorgerufenen T-Zell-Reaktionen trotz der schlechten durch den Impfstoff verursachten serologischen Neutralisierung von SARS-CoV-26,7-Varianten hochreaktiv, da 25 weitere auftraten.Die hier präsentierten Daten zeigen, wie wichtig eine umfassendere Bewertung der Immunogenität von Impfstoffen ist, wobei Impfstoffe mit unzureichender T-Zell-Immunität hervorgehoben werden, um eine plötzliche Infektion und eine anhaltende Übertragung des Virus zu verhindern.Wir beobachteten auch, dass viele ungeimpfte Personen, die in die Kapillarkohorte aufgenommen wurden, unabhängig von einer vorherigen Impfung eine signifikante Reaktion von SARS-CoV-2-spezifischen T-Zellen (und N-bindendem IgG) zeigten, was wahrscheinlich auf eine frühere Infektion zurückzuführen ist.Anstatt geeignete Personen zu impfen, sollte ihr Infektionsrisiko auf der Grundlage ihres aktuellen Impfstatus und der getroffenen fundierten Entscheidungen beurteilt werden.
Zu den Einschränkungen dieser Studie gehört die Gewissheit, dass die Teilnehmer nach der Blutentnahme selbst eine Infektion mit SARS-CoV-2 angegeben haben, um die Relevanz der Immunität zu bestimmen;Einige Teilnehmer haben möglicherweise eine asymptomatische Infektion und können sich keinem PCR- und/oder Lateral-Flow-Test auf COVID-19 unterziehen.In unserem Datensatz fehlten auch Informationen über die Medikamente der Teilnehmer zum Zeitpunkt der Blutentnahme.Da alle unsere Teilnehmer nur leichte/mittelschwere oder keine Symptome meldeten, war es außerdem nicht möglich, aus unserem Datensatz Immunreaktionen zu identifizieren, die ein erhöhtes Risiko für schwere Erkrankungen und Krankenhausaufenthalte aufgrund von COVID-19 vorhersagten.Das Vorhandensein von CD8+-T-Zell-Reaktionen gegen Nukleokapsid-spezifische Epitope wurde jedoch kürzlich mit einem Schutz gegen schwere COVID-1926-Erkrankungen in Verbindung gebracht.Darüber hinaus wurden mit dem hier verwendeten Test keine T-Zell-Reaktionen auf bestimmte früh exprimierte SARS-CoV-2-Nichtstrukturproteine ​​gemessen, von denen kürzlich gezeigt wurde, dass sie sich bevorzugt bei seronegativen Mitarbeitern des Gesundheitswesens ansammeln, die mit infizierten Patienten in Kontakt kamen.Basierend auf dieser Arbeit scheint die Anzahl der in unseren Tests gefundenen SARS-CoV-2-spezifischen T-Zellen angesichts der Prävalenz der Übertragung durch die Gemeinschaft zum Zeitpunkt der Rekrutierung und der hohen Wahrscheinlichkeit einer Kontaktinfektion in der Bevölkerung ebenfalls eliminierbar zu sein.subklinische Infektionen in unseren Kohorten.Schließlich haben wir die Interleukin-2-Produktion durch T-Zellen nicht gemessen, da unsere früheren Arbeiten eine unzureichende Identifizierung von SARS-CoV-214-spezifischen T-Zell-Reaktionen zeigten, obwohl IL-2-spezifische Reaktionen auf eine bereits bestehende Kreuzreaktivität hinweisen könnten.Zellen, die mit der Abwehr einer SARS-CoV-211-Infektion verbunden sind.
Zusammengenommen unterstreichen diese Daten die grundlegende Notwendigkeit langfristiger Längsschnittstudien, die SARS-CoV-2-spezifische T-Zell-Reaktionen in Messungen der Immunität auf Bevölkerungsebene einbeziehen.Diese Bemühungen könnten durch die Entwicklung eines neuen Kapillarbluttests unterstützt werden, der die T-Zell-Reaktion misst.
Das Forschungsprojekt rekrutierte Teilnehmer von Februar 2021 bis März 2022. Die Kohorte gesunder Spender (n = 148), die venöse Blutproben spendeten, bestand hauptsächlich aus Universitätspersonal und Studenten, die am COVID-19-Screening-Dienst der Universität Cardiff teilnahmen, oder Personal einer Grundschule in Cardiff.Alle Teilnehmer waren ansonsten gesund und gaben nicht an, immunsuppressive Medikamente eingenommen zu haben (Merkmale siehe Tabelle 1).Die Kohorte der Teilnehmer, die Kapillarblutproben spendeten, umfasste alle freiwilligen Spender (ab 18 Jahren) aus dem gesamten Vereinigten Königreich.Zwischen dem 24. Januar und dem 14. März 2022 waren 342 Teilnehmer in die Studie eingeschrieben, von denen 299 Blutproben an das Labor übermittelten.Viele Teilnehmer blieben ungeimpft und/oder berichteten über schwerwiegende Begleiterkrankungen, darunter Autoimmunerkrankungen und Krebs (Merkmale siehe Tabelle 1).Diese Studie erhielt die ethische Genehmigung des Newcastle and North Tyneside 2 Research Ethics Committee (ID IRAS: 294246) und des Cardiff University School of Medicine Research Ethics Committee (SREC-Ref.: SMREC 21/01).Alle Teilnehmer gaben vor der Aufnahme eine schriftliche Einverständniserklärung ab.Die Teilnehmer erhielten für die Teilnahme an dieser Studie keine Vergütung.
Venöse Blutproben wurden durch Venenpunktion in 6 oder 10 ml Lithium- oder Natrium-Heparin-Vacutainer (BD) entnommen.Kapillarblutproben wurden mit einer Fingerlanzette entnommen und dann in Heparin-Mikrobehältern (BD) gesammelt.Es sind mindestens 400 µl Blut erforderlich;Jede Probe, die unter dieser Menge liegt, wird zurückgewiesen.Weitere Gründe für die Ablehnung der Probe waren eine massive Koagulation und/oder Hämolyse sowie das Versäumnis, viskoses Plasma für die Analyse zu sammeln (ergänzende Abbildung 5).Zur Beurteilung der Antikörperreaktionen standen insgesamt 299 Kapillarblutproben zur Verfügung, davon standen 270 Proben auch zur Beurteilung der T-Zell-Reaktionen zur Verfügung.
SARS-CoV-2-spezifische T-Zell-Reaktionen wurden mit dem COVID-19 Immuno-T-Assay (ImmunoServ Ltd) bewertet und wie zuvor beschrieben14 durchgeführt.Kurz gesagt, jedem Teilnehmer wurde ein venöser Vacutainer mit 6 ml oder 10 ml Natriumheparin (BD) entnommen und innerhalb von 12 Stunden nach der Blutentnahme im Labor verarbeitet.Obwohl die meisten Proben innerhalb von 24 Stunden verarbeitet wurden, wurde innerhalb von 48 Stunden nach der Entnahme aus der Fingerbeere eine 400–600 μl heparinisierte Mikroblutung (BD)-Kapillarblut entnommen.Venöse und/oder kapillare Blutproben wurden mit separaten Peptidpools stimuliert, die für SARS-CoV-2 (Wildtyp-Variante) spezifisch sind, wie zuvor beschrieben14.Diese Peptidbibliothek enthält 420 15-mer-Sequenzen mit 11 überlappenden Aminosäuren, die das gesamte Spike-Protein (S1 und S2) (S; NCBI-Protein: QHD43416 1), das Nukleokapsid-Phosphoprotein (NP; NCBI-Protein: QHD43423 2) und das Membranglykoprotein (M ; NCBI-Protein: QHD43419 1) kodierende Sequenzen (bezeichnet als „S-/NP-/M-kombinatorische Peptidbibliothek“).Alle Peptide wurden auf >70 % gereinigt, in sterilem Wasser gelöst und in einer Endkonzentration von 0,5 μg/ml pro Peptid verwendet.Die Proben wurden 20–24 Stunden lang bei 37 °C inkubiert.Die Röhrchen wurden dann 3 Minuten lang bei 5000 × g zentrifugiert und etwa 150 µl Plasma wurden von der Oberseite jeder Blutprobe gesammelt.Lagern Sie Plasmaproben bis zu einem Monat bei -20 °C, bevor Sie Zytokin-/Antikörper-Nachweistests durchführen.
IFN-γ wurde mit dem IFN-γ ELISA MAX Deluxe Set (BioLegend, Katalognummer 430116) gemessen und gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt.Unmittelbar nach Zugabe der Stopplösung (2 N H2SO4) wurde die Mikroplatte bei 450 nm mit einem BioLegend Mini ELISA-Plattenlesegerät ausgelesen.IFN-γ wurde durch Standardkurvenextrapolation unter Verwendung von GraphPad Prism quantifiziert.Werte unterhalb der unteren Nachweisgrenze des Tests wurden mit 7,8 pg/ml aufgezeichnet, Werte über der oberen Nachweisgrenze des Tests wurden mit 1000 pg/ml aufgezeichnet.
Anti-SARS-CoV-2 RBD/S1/S2/N-IgG-Antikörper wurden mit einem Bio-Plex Pro Human IgG SARS-CoV-2 4-Plex-Panel (Bio-Rad, Kat.-Nr. 12014634) gemessen und entsprechend gekennzeichnet Herstelleranweisungen.Anweisungen .Proben, die Werte über der Bestimmungsgrenze aufwiesen, wurden mit einer Verdünnung von 1:1000 erneut analysiert.Die durchschnittliche Fluoreszenzintensität der Perlen wurde auf einem Bio-Plex 200-Instrument (Bio-Rad) gemessen.Die Antikörperkonzentrationen wurden mit dem VIROTROL SARS-CoV-2-Einzelkontrolltest (Bio-Rad) berechnet und unter Verwendung des Kalibrierungsfaktors des Herstellers in WHO/NIBSC 20/136 International Reference Standard Units (BAU/ml) umgerechnet.
RBD- und S1-Untereinheit-spezifische neutralisierende Antikörper gegen SARS-CoV-2-Wildtyp- und Delta-SARS-CoV-2-Linien (B.1.617) wurden mit dem Bio-Plex Pro Human SARS-CoV-2 Variant Neutralization Antibody Kit (Bio) gemessen -Rad, Teile-Nr. 12016897), entsprechend den Herstellerangaben.Messen Sie die durchschnittliche Fluoreszenzintensität am Bio-Plex 200 (Bio-Rad) und berechnen Sie die prozentuale Hemmung (d. h. Neutralisierung) mithilfe der folgenden Formel:
Infektionsneutralisationstests für SARS-CoV-2 wurden wie zuvor beschrieben28 durchgeführt.Kurz gesagt, 600 PFU Wildtyp-SARS-CoV-2 wurden mit dreifachen Reihenverdünnungen von Plasma in zweifacher Ausfertigung 1 Stunde lang bei 37 °C inkubiert.Die Mischung wurde dann 48 Stunden lang zu VeroE6-Zellen gegeben.Monoschichten wurden mit 4 % Paraformaldehyd fixiert, mit 0,5 % NP-40 permeabilisiert und 1 Stunde lang in Blockierungspuffer (PBS mit 0,1 % Tween und 3 % Magermilch) inkubiert.Der primäre Antikörper (Anti-Nukleokapsid 1C7, Stratech) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur zum Blockierungspuffer gegeben.Nach dem Waschen wurde ein sekundärer Antikörper (Anti-Maus-IgG-HRP, Pierce) 1 Stunde lang zum Blockierungspuffer gegeben.Monoschichten wurden gewaschen, mit Sigmafast OPD entwickelt und auf einem Clariostar Omega-Plattenlesegerät gelesen.Als Kontrollen wurden in jedes Experiment Vertiefungen ohne Virus, ohne Virus, aber ohne Antikörper und normalisierte Seren mit mittlerer Aktivität einbezogen.
Die statistische Analyse wurde in GraphPad Prism (Version 9.4.1) durchgeführt.Die Normalität des Datensatzes wurde mit dem Shapiro-Wilk-Test getestet.Für alle Vergleiche wurden nichtparametrische Kriterien verwendet.Für ungepaarte Proben wurde der Mann-Whitney-Test verwendet.Alle Tests waren zweiseitig mit einer nominalen Signifikanzschwelle von P ≤ 0,05.
Die erste explorative Analyse des Datensatzes wurde in R (Version 4.0.3) durchgeführt.Dazu gehört die Entwicklung der univariaten Rangkorrelationsmatrix nach Spearman, bei der die Korrelation zwischen zwei Variablen durch die Größe und Farbe der Quadrate dargestellt wird.Die statistische Signifikanz zwischen Assoziationen wurde mithilfe von Spearmans Rho berechnet, wobei Werte ≤ 0,05 als signifikant galten.Vergleiche, die statistisch nicht signifikant waren, wurden aus der Matrix ausgeschlossen und mit leeren Zellen markiert.P-Werte wurden für mehrere Vergleiche mithilfe der Holm-Korrektur angepasst.Ein binäres logistisches Regressionsmodell wurde verwendet, um die Auswirkung von Variablen im Datensatz auf die positive Reaktion auf COVID-19 zu simulieren.IFN-γ-T-Zell-Reaktionen und Anti-RBD/S1/S2/N-IgG-Titer-Scores wurden in Faktoren umgewandelt, wobei jedes Individuum für jeden Score dem entsprechenden Quartil zugeordnet wurde.Anschließend wurde ein erstes Forschungsmodell unter Verwendung der glm-Funktion im Statistikpaket (V4.0.3) entwickelt.Die aus diesem ursprünglichen Modell abgeleiteten Quotenverhältnisse wurden mithilfe der Funktion „odds_plot“ im OddsPlotty-Paket (V1.0.2) aus den Koeffizienten des Modells extrahiert.Bei der Entwicklung des Kreuzvalidierungsmodells haben wir die Funktion „bestglm“ aus dem bestglm-Paket (V0.37.3) verwendet, um Benutzerverzerrungen zu begrenzen und sicherzustellen, dass die beste Teilmenge von Prädiktoren ausgewählt werden kann.Die gewählte Methode war „erschöpfend“ und das zur Beurteilung der Modellanpassung verwendete Informationskriterium war AIC.Der gleiche oben beschriebene Arbeitsablauf wurde verwendet, um das Quotenverhältnis zu ermitteln.
Weitere Informationen zum Studiendesign finden Sie in der Zusammenfassung der Nature-Studie, die mit diesem Artikel verlinkt ist.
Briefe und Materialanfragen sind an Dr. Martin Scarr oder Professor Andrew Godkin zu richten.Dieser Artikel enthält die Originaldaten.
Der zur Erstellung statistischer Modelle verwendete R-Code ist ohne Anfrage öffentlich verfügbar29.Informationen und Lizenzen zum Nachdruck finden Sie unter www.nature.com/reprints.
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